在《惡靈古堡4》PC 版遊戲中，玩家一開始扮演裡昂不僅擁有更自由的行動方式，並加入新的動作按鈕，除了原本刀槍的攻擊之外，還可以搭配各種因應狀況而生的動作，例如跳躍、掀梯、翻牆、破窗、翻滾、腳踢等，面對恐怖敵人時，還可以先用手槍攻擊敵人的腳部，讓敵人跪倒之後，再用腳踢的方式補攻擊，各式動作 PC 玩家們都可以透過搖桿的方式展現，支援的搖桿型號甚至包括 Xbox 360 的搖桿，系統由第一人稱視點與二種第三人稱新視點構成，遊戲操作與先前《惡靈古堡》系列類似。
等待男主角裡昂的，是小至捕鼠器大至雷射光線等各式陷阱，村民們跟以往沒有思考溝通能力的殭屍群有很大的差別，他們能具備思考能力並會彼此溝通，會以鐮刀、斧頭、長柄叉等許多銳利且可拋擲的凶器攻擊玩家，甚至還會設置各式各樣的陷阱，利用手段引誘玩家落入圈套毫不留情的要置主角於死地，令玩家可以感受到極端的恐怖感。更特別的是，男主角裡昂破關後，遊戲又將出現與主角裡昂關係密切的神秘女性角色愛達‧王（Ada Wong）相關的新劇情章節，耐玩度百分之百。
